Los radiofármacos están abriendo un nuevo horizonte para el tratamiento de distintos tipos de tumores, como los neuroendocrinos. El principal congreso de oncología a nivel mundial, ASCO, sirvió para conocer en 2024 los avances en los resultados del ensayo clínico NETTER-2, que ha permitido mostrar la eficacia y perfil de seguridad del radionúclido lutecio-177 con DOTATATE ([177Lu]Lu-DOTA-TATE). La Dra. Zulema Nogareda Seoane, facultativa especialista en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Clínico Universitario de Santiago (CHUS) e integrante de la Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (Semnim), explica que su radiación gamma de baja energía además permite obtener imágenes para observar el depósito del radiofármaco en las lesiones tumorales.

En enero de 2024 se presentaron, en el Congreso Americano de Oncología Médica Gastrointestinal (ASCO GI), los resultados del estudio NETTER-2, con unos datos esperanzadores en el uso de un radiofármaco para tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. ¿De qué manera actúa la terapia con radioligandos sobre esta neoplasia y cómo podría cambiar el paradigma del tratamiento?
Los tumores neuroendocrinos son un grupo heterogéneo de neoplasias epiteliales derivadas de células neuroendocrinas que se pueden encontrar por casi todo el organismo, siendo los más frecuentes los de localización gastroenteropancreática (GEP) y después los pulmonares. Casi el 80% de estos tumores presenta una característica común: la expresión de receptores de somatostatina en la superficie celular tumoral. En Medicina Nuclear utilizamos un radiofármaco formado por el isótopo radiactivo lutecio-177 unido a un análogo de la somatostatina (ASS) que se va a unir a este receptor, internalizarse en la célula y mediante la radiación beta negativa que emite el lutecio-177 romper la cadena de ADN de la célula tumoral. Se trata, por tanto, de una terapia dirigida y personalizada para aquellos pacientes con tumores de estas características.

“La principal característica del NETTER-2 es que se trata del primer ensayo clínico que valora la eficacia de un radiofármaco como primera línea de tratamiento”

Según los resultados obtenidos en NETTER-2, la tasa de respuesta se multiplica casi por 5 y la mediana de supervivencia libre de progresión es casi del triple de meses. ¿Podría convertirse Lu-DOTA-TATE en una opción de primera línea para pacientes con tumores neuroendocrinos?
El ensayo NETTER-2 comparaba la eficacia y seguridad del tratamiento con [177Lu]Lu-DOTA-TATE y ASS frente a dosis altas de ASS en pacientes con estas neoplasias de localización GEP G2-G3 con índices proliferativos Ki-67 comprendidos entre 10% y el 55%. La principal característica de este ensayo es que se trata del primer ensayo clínico que valora la eficacia de un radiofármaco como primera línea de tratamiento. Se logró una supervivencia libre de progresión de 22,8 meses vs 8,5 en el brazo control y una tasa de respuesta objetiva del 43% vs 9,3%.

Con estos resultados es evidente que el [177Lu]Lu-DOTA-TATE es una de las opciones de tratamiento en primera línea en este grupo de pacientes. No obstante, creo que para poder ofrecer el mejor tratamiento disponible al paciente, debemos tener en cuenta características como la carga tumoral, el ritmo de crecimiento de las lesiones o incluso la utilización del PET con [18F]FDG para descartar lesiones que no sobreexpresen receptores de somatostatina. Por ello, debemos individualizar y valorar estos pacientes en comité multidisciplinar.

“El médico nuclear es quien debe valorar la correcta indicación del tratamiento y realizar la prescripción del radiofármaco”

Al parecer, este ensayo en fase 3 ha permitido demostrar por primera vez la eficacia de una terapia con radioligandos en primera línea. ¿Cómo puede repercutir en posteriores estudios?
Actualmente están en marcha numerosos ensayos clínicos que valoran la eficacia del tratamiento con radiofármacos en comparación con otras terapias disponibles. Uno de ellos es el COMPOSE, en el que se incluyen pacientes con TNE GEP G2 y G3 con Ki67 comprendidos entre el 15-55% con sobreexpresión de receptores de somatostatina que se randomizan a recibir [177Lu]Lu-Edotrótide o Everolimus/Captem o Folfox. Otro ensayo a destacar es en LEVEL, en el que se incluyen pacientes con tumores neuroendocrinos de origen pulmonar o tímico, que se aleatorizan a recibir tratamiento con [177Lu]Lu-Edotrótide o Everolimus.

¿La terapia con este isótopo ha demostrado eficacia, pero qué hay del perfil de seguridad?
Los resultados del NETTER-2 confirman los datos de seguridad del estudio NETTER-1, la terapia con el radiofármaco [177Lu]Lu-DOTA-TATE es segura. A nivel analítico, los efectos adversos más comunes, en grado 3 o más, fueron la linfopenia (38.1%) y la trombopenia (2%), aunque generalmente fueron transitorios con mejoría antes de cada ciclo y resolución tras el cuarto ciclo. A pesar de la cifras de linfopenia, también es importante señalar que no hubo mucha neutropenia.

Asimismo, no hubo diferencias significativas en las tasas de infección de ambos grupos (Lutecio, 31,3% frente al grupo tratado con análogo de la somatostatina, del 27,4 %).

“En el CHUS tenemos un comité multidisciplinar de tumores neuroendocrinos que se reúne cada dos semanas para valorar de manera individualizada a cada paciente”

¿Qué papel tienen, y tendrán, los servicios de Medicina Nuclear en los ensayos clínicos con radioligandos?
Los radiofármacos tienen la consideración legal de medicamentos y según el Real Decreto 673/2023 de criterios de calidad y seguridad de las unidades asistenciales de medicina nuclear, el médico nuclear es quien debe valorar la correcta indicación del tratamiento y realizar la prescripción del radiofármaco. Por ello es esencial el papel del especialista en Medicina Nuclear.

Además, es esencial el concepto de teragnosis. Los pacientes candidatos a tratamiento con radiofármacos terapéuticos deben ser seleccionados mediante técnicas de imagen funcional con radionúclidos diagnósticos. Con lo cual, el facultativo especialista selecciona mediante un estudio de imagen qué pacientes se podrán beneficiar del tratamiento, porque no todos los pacientes son candidatos. Además, debemos realizar el seguimiento de los pacientes con el fin de detectar toxicidades que nos impidan administrar los subsiguientes ciclos de tratamiento. Por último, una vez finalizado el tratamiento, debemos realizar la valoración de respuesta mediante técnicas de imagen funcional.

¿Cómo debería ser la coordinación de este con otros servicios, como el de Oncología?
Es de vital importancia la existencia de comités multidisciplinares en los que se comenten los casos. Estos comités deben incluir no solo especialistas en oncología médica, sino también especialista en endocrinología, cirugía, digestivo, anatomía patológica, radiología y farmacéuticos. Por último, sería muy interesante contar con la figura de una enfermera gestora.

Por ejemplo, en el CHUS tenemos un comité de tumores neuroendocrinos en el que se reúnen cada dos semanas los facultativos de las mencionadas especialidades, además de médicos nucleares. Todos los pacientes se presentan en el comité una vez diagnosticados. Es entonces cuando decidimos qué exploraciones se piden, tanto de pruebas de imagen morfológica como funcional.

“Antiguamente la figura del médico nuclear se pensaba que era la de una persona detrás del ordenador mirando pruebas de imagen. Pero no es así. Nosotros también somos clínicos”

Una vez disponemos de los resultados de la anatomía patológica de lesiones y decidimos qué tumor y grado es, y se ha realizado una correcta estadificación por técnicas de imagen, ahí se decide cuál es el mejor tratamiento para el paciente. Si es quirúrgico o no, o si necesita una terapia sistémica.

No solo valoramos al paciente por grado tumoral, se valoran otras cosas: crecimiento del tumor, volumen de carga tumoral y el estado del paciente. No es lo mismo un perfil de paciente joven que necesite una respuesta rápida al tratamiento, que en cambio otro paciente que no precise esa rápida respuesta.

¿Qué papel específico tiene el médico nuclear en cuanto a tumores neuroendocrinos?
Antiguamente la figura del médico nuclear se pensaba que era la de una persona detrás del ordenador mirando pruebas de imagen. Pero no es así. Sí que es verdad que una parte de nuestro trabajo son las pruebas de imagen. En este caso, en este tipo de tumores miramos con pruebas de imagen funcional si el paciente presenta o no elevada expresión de receptores de somatostatina. Eso nos va a hacer decidir si el paciente puede ser o no candidato a terapia con radioligandos.

Aparte, cuando vemos una imagen determinamos también si ese paciente necesita realizarse otra prueba de imagen PET para valorar si el tumor neuroendocrino presenta áreas de desdiferenciación. Y es que estos tumores son tremendamente heterogéneos, a nivel intrapaciente e intralesional.

En un paciente metastásico, puede haber lesiones muy bien diferenciadas, con receptores de somatostatina, y otras más desdiferenciadas, que no expresen estos receptores.

No obstante, nosotros también somos clínicos. Tenemos que explicarle al paciente qué significa la terapia con radioligandos; cuántas veces tiene que ingresar; cuántos ciclos son; si están separados; hacer el informe de alta y valorar el seguimiento intraciclos.

“Se están realizando estudios con radionúclidos, como el actinio-223, para tratar tumores neuroendocrinos con excelentes resultados”

A eso se añaden también labores asistenciales como las analíticas que tiene que realizar el paciente, y después de cada una, ver si el radiofármaco ha generado toxicidad. Por lo que después vemos al paciente en consulta o los llamamos por teléfono. A su vez, proporcionamos el teléfono de la consulta a nuestros pacientes para que puedan consultarnos cualquier duda o comunicarnos la aparición de nueva sintomatología.

Una vez finalizada terapia con radioligandos, en nuestro hospital hacemos seguimiento al paciente con el fin de detectar toxicidades. O, si progresa, poder comentarlo, llevarlo a comité y si hay posibilidad, ofrecerle un retratamiento con lutecio.

¿En qué campos del conocimiento y patologías avanza más la investigación en radiofármacos?
En el caso de los tumores neuroendocrinos, se están realizando estudios con radionúclidos emisores alfa como el actinio-223 unidos a análogos del receptor de somatostatina con excelentes resultados. Los emisores alfa presentan un gran poder de ionización, y por lo tanto una mayor probabilidad de rotura del ADN de la célula tumoral.

Además, presentan muy corto alcance lo que permite minimizar el daño en el tejido sano circundante, lo que implica una menor toxicidad. Aparte de los emisores alfa, se están realizando estudios con radionúclidos unidos a antagonistas del receptor de la somatostatina, que parecen mostrar un mayor grado de unión a la célula tumoral que los análogos de la somatostatina.

“En la actualidad se utilizan radiofármacos para tratar cáncer de próstata, adenocarcinoma de páncreas o cáncer de piel no melanoma”

En cuanto al resto de patologías, en la actualidad ya se están utilizando los radiofármacos para el tratamiento del cáncer de próstata, con numerosos ensayos clínicos en marcha en la actualidad para posicionar la terapia en estadios precoces. Asimismo, se están utilizando ya en otras neoplasias como el adenocarcinoma de páncreas (fósforo-32) o el cáncer de piel no melanoma (renio-188). La terapia con radiofármacos es un ejemplo de medicina personalizada, con un gran presente y futuro todavía más prometedor.

Fuente: https://isanidad.com/318517/los-resultados-del-ensayo-netter-2-muestran-que-el-177lulu-dota-tate-es-una-opcion-de-primera-linea-para-tumores-neuroendocrinos/